Substância análoga ao canabidiol pode auxiliar tratamento quimioterápico, prevenindo dor neuropática

Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP – Uma substância sintética análoga ao canabidiol previne o surgimento da dor neuropática, um efeito adverso relativamente comum de quimioterápico que pode, inclusive, levar à interrupção do tratamento clínico contra o câncer.

O estudo, publicado na revista Neurotherapeutics , foi realizado com o paclitaxel, um quimioterápico amplamente utilizado e oferecido a pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento de diferentes tipos de câncer. Os resultados do estudo, realizado em camundongos, mostraram que, além de prevenir efeitos adversos e não causar dependência, a administração da substância análoga ao canabidiol combinada com o quimioterápico trouxe melhores resultados para o tratamento contra o câncer.

“O paclitaxel causa uma lesão neuronal, que normalmente está associada à dor neuropática. Estima-se que 80% dos pacientes que usam o paclitaxel venham a desenvolver esse tipo de dor crônica em menor ou maior grau. Portanto, é um problema clínico importantíssimo, pois nada funciona com esses pacientes para melhorar essa neuropatia. E, em muitos casos, o tratamento quimioterápico precisa ser interrompido”, explica Thiago Mattar Cunha , pesquisador do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) e um dos autores do estudo.

O CRID é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP e sediado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). O estudo contou com o apoio da FAPESP por meio de um projeto temático e também do Instituto Nacional de Medicina Translacional (ICNT).

Denominada PECS-101, a substância tem estrutura parecida à do canabidiol, porém, com a adição de molécula de flúor. Isso confere à substância, de acordo com os cientistas, uma potência entre três e dez vezes maior que a do canabidiol. A molécula foi sintetizada por Raphael Mechoulam, químico e grande pesquisador da cannabis na Hebrew University, em Israel.

“Nosso grupo de pesquisadores da USP fez uma parceria com o Mechoulam e passamos a investigar os efeitos da substância. Somos detentores da patente internacional da PECS-101, que está licenciada para uma empresa americana. Portanto, continuamos nossos estudos sobre os seus efeitos, que não são financiados por esta empresa”, diz Francisco Silveira Guimarães, professor da FMRP-USP e autor do estudo.

Ajuda no tratamento 

Antes de verificar se a PECS-101 prevenia a dor neuropática, os pesquisadores precisaram demonstrar em modelo animal que o paclitaxel a induzia. A partir daí, eles se aprofundaram no mecanismo da droga para que a dor neuropática nem sequer ocorresse.

“Observamos que o mecanismo de ação da droga ocorre via um receptor celular chamado PPARy, e não via os receptores de substâncias canabinoides endógenas, CB1 e CB2. Estudos anteriores já haviam demonstrado que drogas que agem com esse receptor têm efeito antitumoral e na dor neuropática”, explica Nicole Rodrigues da Silva, pesquisadora do Departamento de Farmacologia da USP em Ribeirão Preto e autora do estudo.

Para isso, os pesquisadores utilizaram camundongos geneticamente modificados. Eles foram desenvolvidos pela própria equipe de modo que não apresentassem os receptores. “Nos animais sem esse tipo de receptor, a PECS-101 não tinha efeito”, diz Silva.

Os receptores PPARy estão presentes em diferentes tipos de células. No estudo, os pesquisadores analisaram sua ação em células do sistema imune (macrófagos), por sua forte relação com a dor neuropática. “Os macrófagos são importantes para a dor neuropática causada pelo paclitaxel. Existe um mecanismo neuroinflamatório que está descrito e há evidências de que agonistas de PPARy têm um efeito anti-inflamatório. Além de algumas outras evidências de que o canabidiol possa agir via esses receptores”, afirma Cunha.

Mas era preciso demonstrar ainda que, além de prevenir a dor neuropática, a substância colaborava com o tratamento quimioterápico ou, pelo menos, não atrapalhava. “Para isso, realizamos outro experimento, desta vez com camundongos fêmeas com câncer de mama induzido e vimos que a PECS-101 não só não interferia no efeito do paclitaxel, como também parecia melhorar o tratamento contra o câncer de mama. Confirmamos esse experimento em culturas de células humanas, obtendo o mesmo resultado positivo”, explica Silva.

O estudo também comprovou que, como o canabidiol, a PECS-101 não causa dependência.

Guimarães conta que já existe literatura científica sobre os potenciais efeitos antineoplásicos do canabidiol. “Portanto, não foi uma surpresa absoluta que a PECS-101 também tivesse essa propriedade. O que há de mais positivo é saber que previne a dor neuropática, ou seja, ela nem sequer chega a ocorrer e ainda ajuda no tratamento. Isso, sem dúvidas, traz esperanças para que o tratamento quimioterápico a partir do paclitaxel seja mais efetivo”, diz o pesquisador.

O artigo The Cannabidiol Analog PECS-101 Prevents Chemotherapy-Induced Neuropathic Pain via PPARγ Receptors (doi: 10.1007/s13311-021-01164-w), de Nicole Rodrigues Silva, Francisco Isaac Fernandes Gomes, Alexandre Hashimoto Pereira Lopes, Isadora Lopes Cortez, Jéssica Cristina dos Santos, Conceição Elidianne Aníbal Silva, Raphael Mechoulam, Felipe Villela Gomes, Thiago Mattar Cunha e Francisco Silveira Guimarães, pode ser lido em https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-021-01164-w.